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                      上海有機所完成最長線性聚糖—128聚糖的化學全合成
                      2020-08-21 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【關閉

                        細菌表面的脂多糖,簡稱LPS,是革蘭氏陰性菌細胞壁的重要成分,其多糖大都具有顯著的誘導炎症的效應,是細菌內毒素的主要成分。近年來,意大利科學家Molinaro等人通過對一種歐美人群中常見的腸道共生菌,即普通擬杆菌Bacteroides vulgatus mpk的研究發現,該擬杆菌表面的脂多糖能夠起到調節小鼠免疫反應的作用, 從而使小鼠具有預防炎症性腸病的能力。這一發現與通常認爲的細菌表面脂多糖的功能截然相反。該普通擬杆菌的脂多糖的O-抗原具有獨特的[4)-α-鼠李糖-(13)-β-甘露糖-(1]二糖重複單元。這一獨特的糖鏈結構及其反常的生物學功能使得對于該糖鏈的化學合成具有重要的意義;通過全合成獲得該類聚糖有助于對其功能的深入研究,推動相應的難治性腸炎藥物的研發  

                        生命有機化學國家重點實驗室的俞飚課題組開展了對該擬杆菌脂多糖O-抗原糖鏈的化學合成研究。他們首先在二糖水平上解決了其中難以構建的β-D-甘露糖苷鍵的合成問題,開發了可以大量制備的正交保護的二糖砌塊的方法。隨後,把該二糖砌塊制備成給體和受體,通過較容易控制的α-鼠李糖糖苷化反應得到四糖;隨後,通過相應的[2n + 2n]叠代組裝得到了全保護的8糖、1大盛平台6糖、32糖、64糖和128糖。其中,對于[2n + 2n]的糖苷化連接使用了該課題組發展的一價金催化的“俞氏”糖苷化反應(Yu Glycosylation)。該反應的給體容易制備、性質穩定、活化條件溫和,是實現該多糖合成的一個關鍵。合成中的另一個關鍵是對于多糖的保護基的脫除;在對128糖的合成過程中涉及到258個保護基的脫除,322個碳-氧鍵的斷裂,而多糖底物的溶解性會隨著反應的進行而發生變化,因此,保護基的完全脫除具有很大的挑戰。通過對反應條件的仔細摸索和精准把控,他們最終獲得了高純度的目標多糖化合物。其中的128糖也是迄今爲止采用化學方法所合成出的線性最長的聚糖分子。 

                        本圖來自該論文的“Behind The Paper” (鏈接:https://chemistrycommunity.nature.com/posts/synthesis-of-the-longest-linear-128-mer-glycan?channel_id=1465-behind-the-paper)  

                        對于該128糖的結構鑒定用到了目前較爲先進的多糖分析技術。意大利那不勒斯菲裏德裏克第二大學的Silipo博士使用二維擴散排序核磁共振譜(2D DOSY)精確驗證了64糖的分子量。此外,Silipo博士還通過核磁共振實驗和計算模擬等手段確定了該系列多糖在溶液中的線性延展構象。128糖的准確分子量(Mw = 19748)由荷蘭萊頓大學的Nicolardi博士使用基質輔助激光解吸離子化-傅立葉變換離子回旋共振質譜(MALDI FT-ICR MS)確定。此外,阿姆斯特丹感染和免疫研究所的Chiodo博士對該系列多糖與免疫相關的人源凝集素的識別進行了篩選,發現該系列多糖能夠選擇性識別樹突狀細胞表面C-性凝集素DC-SIGN,這爲對該擬杆菌脂多糖的後續生物學和藥理學研究提供了新線索。    

                        上述工作于近日發表在『自然-通訊』(Nat. Commun. 2020, 11, 4142; https://doi.org/10.1038/s41467-020-17992-x);论文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-17992-x.pdf。該工作的化學全合成部分由俞飚課題組的博士研究生朱乾(中科院上海有機化學研究所)和沈铮男(上海科技大學)完成,結構確證部分由Alba Silipo教授Antonio Molinaro教授Simone Nicolardi博士完成,凝集素結合測定由Fabrizio Chiodo博士完成。 

                        该工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中國科學院等的大力资助。 

                       
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