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                      上海有機所在自噬SNARE蛋白Syntaxin17介導自噬體-溶酶體融合的分子機制方面取得新進展
                      2020-08-26 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【關閉

                        中國科學院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室潘李锋研究团队在美国科学院院刊(PNAS)在線發表了題爲“Decoding three distinct states of the Syntaxin17 SNARE motif in mediating autophagosome-lysosome fusion”的研究論文(https://doi.org/10.1073/pnas.2006997117)。該項工作對自噬SNARE蛋白Syntaxin17及其與ATG8家族蛋白、SNAP29VAMP8的相互作用做了詳盡的生化和結構表征,揭示了Syntaxin17在介導自噬體和溶酶體融合過程中三種不同的狀態(圖1),爲進一步理解自噬體和溶酶體的融合過程提供了堅實的結構基礎。潘李鋒課題組的博士生李穎爲本文的第一作者。 

                        細胞自噬是真核細胞內一種高度保守的溶酶體依賴的分解代謝過程。該過程的功能紊亂與多種疾病相關,包括癌症、糖尿病和神經退行性疾病等。在自噬過程後期,具有雙層膜結構的自噬體與單層膜結構溶酶體融合形成自噬溶酶體,溶酶體內水解酶將自噬體內膜及其包裹的物質降解成小分子以供細胞循環利用。目前爲止,許多蛋白被認爲參與到自噬體-溶酶體融合這一過程,包括SNARE蛋白、ATG8家族蛋白、系繩因子HOPS複合物以及ATG14蛋白等。其中,Syntaxin17蛋白作爲一個關鍵的自噬相關的SNARE蛋白,可以結合ATG8家族蛋白、以及另兩個SNARE蛋白SNAP29VAMP8蛋白促進自噬體和溶酶體的融合過程,但是這些蛋白相互協作實現融合的具體分子機制尚不清楚。 

                        爲了探究這一重要問題,其團隊成員綜合運用核磁共振技術、等溫滴定量熱技術、快速蛋白液相色譜、圓二色譜和分析型超速離心等多種生化表征手段,首次發現Syntaxin17SNARE模序可以結合自身的Habc結構域,單獨存在的Syntaxin17處于一種自抑制的“閉合”狀態。同時,該團隊還首次揭示了Syntaxin17SNARE區域中只含有一個LIR模序,其可以選擇性地結合ATG8家族蛋白中的GABARAP亞家族成員,並且成功解析了Syntaxin17 LIR/GABARAP複合物的晶體結構。解析的複合物結構不僅揭示了Syntaxin17結合GABARAP的分子機制,而且進一步強調了LIR模序中核心序列后的羧基端扩展区域对选择性結合ATG8家族蛋白的重要性。此外,他們也對介導自噬體-溶酶體融合的Syntaxin17/SNAP29/VAMP8 SNARE複合物做了詳細的生化表征,並解析了其晶體結構。 

                        上述研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、中科院以及生命有機化學國家重點實驗室的大力支持。 

                      1. Syntaxin17介導自噬體-溶酶體融合的分子机制 

                       
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