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                      上海有機所交叉中心在細胞死亡和穩態調控的化學生物學研究方面取得重要突破
                      2020-10-06 交叉中心 | 【】【打印】【關閉

                        923日,中國科學院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心与哈佛医学院联合在Nature上在線發表了題爲:Modulating TRADD to restore cellular homeostasis and inhibit apoptosis的研究長文(https://www.nature.com/articles/s41586-020-2757-z)。該研究發現通過靶向TRADD蛋白可以調節RIPK1活性介導的外源性凋亡以及由蛋白酶體應激介導的細胞穩態和內源性凋亡。本研究工作將TRADD確定爲一種新型治療靶標,這是首例報道的可同時阻斷細胞死亡和炎症並同時激活自噬和恢複細胞穩態的治療靶標。上海有機所許代超研究員和哈佛醫學院Zhao Heng博士爲文章的共同第一作者。 

                        神經退行性疾病(ND)是影響人類身體健康的重大疾病,但目前尚無有效的幹預措施。神經退行性疾病中阿爾茲海默症(AD)和漸凍症(ALS)等疾病中,有幾個重要的病理特征:一是小膠質細胞介導的神經炎症;二是神經系統內的細胞死亡;三是細胞內穩態的失調造成病理蛋白的聚集,比如AD中的澱粉樣蛋白與Tau蛋白纏結等。目前多數觀點認爲上述三個因素是造成ND發生和發展的重要原因。   

                        目前針對ND的幹預研究主要包括抑制神經炎症簣D毎死亡,而袁鈞瑛團隊在過去20年的工作時間裏,研究了RIPK1在細胞死亡和炎症反應中起到關鍵作用並開發了RIPK1抑制劑。如該團隊發現在衰老引起的伴TBK1突變導致的漸凍症(ALS)中,蛋白激酶RIPK1介導的小膠質細胞炎症和少突膠質細胞死亡是造成疾病發生的重要原因Xu, et al., 2018, Cell;在伴OPTN突變的ALSAD中,RIPK1介導的神經炎症簣D毎死亡都參與了疾病産生的過程(Ito, et al., 2016, Science; Ofengeim, et al., 2017PNAS)。因此,抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的幹預ND的策略,RIPK1抑制劑也已經被應用在如ADALS多種ND的臨床試驗。  

                        但是,抑制RIPK1並不能解決上述提到的第三個病理特征:細胞穩態的失調而造成的病理蛋白的聚集。如果僅僅抑制神經炎症簣D毎死亡,有些疾病中的細胞很可能沒有辦法恢複內穩態,這會影響它們發揮正常功能。激活細胞內的自噬途(autophagy)可以起到促進病理蛋白聚集物降解的作用,但是激活自噬並不能抑制神經炎症簣D毎死亡,因此亟需一種全新的策略可以同時抑制細胞死亡和炎症並激活自噬。   

                        研究人員參考了之前RIPK1及其抑制劑Nec-1的發現過程 Degterev et al. 2005, Nat. Chem. Biol.),采用化學遺傳學,並運用複合的小分子化合物高通量篩選模式,通過尋找能夠同時抑制細胞死亡並激活自噬的小分子化合物來嘗試解決此問題。研究人員分別采用了RIPK1依賴的細胞死亡模型簣D毎自噬模型,從17個化合物中進行了多輪篩選,最後找到了符合上述要求的小分子(ICCB-17ICCB-19)。進一步通過構效改造(SAR),獲得了活性較高的小分子,並將其命名爲Apostatin-1。通過大量的細胞生物學實驗和生化實驗證明了Apostatin-1的靶點是一個叫做TRADD的銜接蛋白。通過體外和體內實驗均證明了靶向TRADD可以達到上述兩個目標,即抑制RIPK1的活化簣Dせ钭允苫盅}細胞內穩態並清除病理蛋白聚集物。    

                        實驗同時表明,TRADD基因敲除的小鼠不僅是完全健康的,而且對腫瘤壞死因子TNFα以及脂多糖LPS誘導的系統性炎症綜合征SIRS和兩者誘導的死亡都有抵抗作用。因此,靶向TRADD的安全性得以證明。這項工作爲治療人類神經退行性疾病提供了新的方向。 

                        上述研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、中科院、上海市科委以及生物與化學交叉研究中心的大力支持。 

                      1. Apostatin-1小分子靶向TRADD蛋白調控細胞死亡以及激活自噬恢複細胞穩態的分子機制 

                       
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