2020年9月30日国际顶级权威学术期刊《Cell》杂志发表了由中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东课题组与刘聪课题组合作的最新研究成果“Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation”。该工作首次发现了非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病如努南综合症和豹皮综合症中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常液液相分离，并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中，激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信號通路。该工作解开了该领域中的一个长期未解之迷：为什么努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变却导致相似临床表型的分子机制。并为小分子药物治疗与SHP2突变相关的人类疾病提供了新的治疗策略。
生物大分子的液液相分離 (liquid-liquid phase separation, LLPS) 是近幾年來生命科學領域突破性的發展方向。越來越多的研究表明，蛋白質相分離廣泛存在于細胞中，驅動多種重要的生物學功能。液液相分離在生物學上提供了一個全新的視角來審視生命的運行規律，闡明了許多之前難以解釋的生物學現象。重要的是，人們逐漸認識到，液液相分離不僅在生理過程中扮演重要的角色，它也與人類多種重大疾病的病理過程密切相關，包括腫瘤，自身免疫性疾病，和神經退行性疾病等。闡明相分離在病理過程中的作用將爲人們治療一系列重大疾病提供新的治療策略和手段。
非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導中起關鍵作用。SHP2磷酸酶活性受其自身构象变化调节，当蛋白处于“關閉”状态，磷酸酶活性被抑制；当蛋白处于“打开”状态，磷酸酶活性被激活。SHP2蛋白的突變與多種人類疾病有關，包括50%的努南綜合症(NS)和90%的豹皮綜合症(NS-ML)患者都攜帶SHP2的胚系雜合突變。努南綜合症中的SHP2突變使SHP2處于“打開”的構象，導致SHP2酶活激活。而豹皮綜合症中的突變位于SHP2催化結構域上,使SHP2磷酸酶功能失活。然而，努南綜合症和豹皮綜合症兩種發育障礙的患者卻有著極其相似的臨床症狀。爲什麽酶活缺失的SHP2突變與酶活增強的SHP2突變會導致臨床表型如此相似的疾病？這一直是生物學上尚未解決的棘手難題。找到這一難題的答案，也許就能幫助人們開發治療這類疾病的小分子藥物，爲患者帶來曙光。
中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心朱繼東研究員和劉聰研究員的聯合研究團隊首次發現，在努南綜合症和豹皮綜合症中存在的SHP2突變，都能夠促進SHP2蛋白在體外和細胞中發生異常的液液相分離。研究發現，突變的SHP2蛋白相分離是由磷酸酶催化結構域表面電荷的靜電相互作用介導，並且SHP2相分離的能力受蛋白的構象變化調控。更重要的是，SHP2突變體的相分離對于RAS-MAPK通路的活化是至關重要的，SHP2突變體所形成的相分離能夠招募野生型的SHP2蛋白，在局部提高酶濃度，促進SHP2磷酸酶功能，從而激活MAPK信號通路。
圖二：疾病中突變SHP2蛋白獲得異常相分離能力並促進MAPK信號通路
該工作首次報道了磷酸酶蛋白能夠發生相分離現象，暗示相分離可能是細胞調節磷酸酶活性的一個重要調控方式。該研究發現基因突變可直接改變蛋白的相分離能力，進而改變蛋白功能，並導致人類疾病的發生，進一步揭示了相分離在人類疾病發生發展中的重要性。同時，研究發現SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2蛋白锁定在“關閉”构象，抑制SHP2突變蛋白的相分離能力，爲小分子藥物調控磷酸酶功能和相關疾病治療提供了新的策略。
上述工作由中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东研究员和刘聪研究员为共同通讯作者，中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生朱光亚、谢菁菁、孔文娜和谢静菲为共同第一作者。经费支持主要来自国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、中國科學院和上海市科委等的资助。
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