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                      上海有機所揭示首例催化Alder-ene反應的酶及其周環選擇性分子機制
                      2020-10-13 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【關閉

                        中國科學院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室周佳海课题组和美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)唐奕課題組與Kendall N. Houk課題組合作,首次表征了自然界中催化Alder-ene反應的酶及其催化氧雜Diels-AlderDA)反應的同源蛋白,解析了這兩類酶及其複合物的高分辨率晶體結構,基于結構信息和計算指導通過定點突變實現了周環選擇性的逆轉,闡明了兩類酶如何利用幾乎相同的活性位點實現周環選擇性的精准控制。該工作發表在《自然》(Nature 2020, 586, 64.)上,唐奕課題組的Masao Ohashi博士、博士研究生 Cooper S. Jamieson和周佳海課題組的博士研究生蔡毓娟並列論文第一作者。 

                        周環反應是指具有環狀過渡態的協同反應,這類反應在天然産物合成中常常被應用于高效構建多個碳碳鍵,而且具有較好的立體選擇性和區位選擇性。自2011年美國德克薩斯大學Austin分校的劉鴻文課題組首次鑒定出能夠催化DA反應的周環酶SpnF後(Nature 2011, 473, 109.),科學家先後從多種天然産物的生物合成途徑中鑒定出了不同的新型周環反應酶(Nat. Prod. Rep. 2019, 36, 698.)。2019年,周佳海課題組與唐奕課題組合作,系統地闡釋了多功能周環酶LepI立體選擇性脫水與催化雜DA反應、逆Claisen重排反應的分子機制(Nat. Chem. 2019, 11, 812.)。 

                        唐奕課題組以LepI爲基礎,從真菌天然産物生物合成途徑中鑒定出大盛平台6個具有很高序列相似度的O-甲基轉移酶蛋白PdxIAdxIModxIEpiIUpiIHpiI。通過體外酶學發現並驗證PdxIAdxIModxI催化Alder-ene反應,而EpiIUpiIHpiI催化氧雜DA反應。周佳海課題組解析了Alder-ene反應酶PdxI以及氧雜DA反應酶HpiIapo晶體結構,同時也得到了這兩個酶與底物類似物以及産物的共晶結構。在此基礎上,Houk課題組對Alder-ene反應酶PdxI催化體系進行了DFT理論計算、分子對接以及動力學模擬,揭示了PdxI/AdxI/ModxIEpiI/UpiI/HpiI这两组同源性的周环酶因为进化上的细微分歧导致了不同周环选择性的分子机制。该工作不仅加深了对周环反應酶催化机制的理解,也为探索Alder-ene反應和雜DA反應的新型生物催化劑提供了新的啓示。 

                        1  吡啶酮類天然産物pyridoxatin及其類似物的部分生物合成途徑  

                        該工作得到了自然科學基金委重大研究計劃重點項目和上海市優秀學術帶頭人項目、上海市國際合作項目的資助,晶體衍射數據是在上海光源BL17U1和國家蛋白質設施BL18U1 BL19U1處收集。 

                       

                       

                       
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